Zalaganjem predsjednika Trgovačko-obrtničke komore u Dubrovniku, ljekarnika i prirodoslovca Antuna Dropca (1810. – 1882.), u drugoj polovici 19. stoljeća pokrenuta je akcija prikupljanja materijala potrebnog za opremanje tehničkih i prirodoslovnih kabineta, kao preduvjet za osnivanje Tehničke škole. Drobac je uz pomoć sugrađana i institucija intenzivno prikupljao kako svoju privatnu, prirodoslovnu i kulturno-povijesnu, tako i zbirku Trgovačko-obrtničke komore koja se sastojala uglavnom od minerala. Iako je prikupljeno više predmeta nego što je bilo potrebno, bečka vlada odbila je zahtjev za osnivanje škole. Drobac tada dolazi na ideju o osnivanju domaćeg muzeja. Domorodni muzej (Museo Patrio) osnovan je 1872. godine, a svečano otvoren sljedeće godine u velikoj dvorani Općinske palače. Nakon Dropčeve smrti, 1882. godine, za upravitelja Muzeja izabran je amater prirodoslovac, kolekcionar i preparator Baldo Kosić (1829. – 1918.). Tijekom njegova rada proučavanje dubrovačke faune doživjelo je procvat. Prikupljene su gotovo kompletne zbirke ptica, riba, vodozemaca, gmazova i sisavaca dubrovačkog kraja.

Nakon Kosićeve smrti, zbog velikog broja prirodoslovnih i drugih predmeta koje je Muzej prikupio, javlja se potreba za novim prostorom. Muzej se 1932. godine seli u novouređene prostore prvog kata tvrđave Sv. Ivana i mijenja ime u „Dubrovački muzej“. Prirodoslovne, kulturno-povijesne, arheološke, etnografske i pomorske zbirke odvajaju se u odjele. Nakon što je Muzej 1950. godine dobio i druge izložbene prostore, Prirodoslovni odjel zauzima čitav prvi kat tvrđave Sv. Ivana.

Već 1952. godine donesena je odluka o preseljenju Prirodoslovnog odjela u Palaču Crijević-Pucić, a odjel prerasta u Prirodoslovni muzej. Zbog intenzivna prikupljanja novog materijala te izrade diorama i taj je prostor ubrzo postao nedostatan. Godine 1957. Muzej se spaja s Biološkim institutom JAZU u kulturno-prosvjetnu ustanovu, a potom se seli u zgradu nekadašnjeg Benediktinskog samostana na Lokrumu, gdje je 1962. godine svečano otvoren za posjetitelje. Potres 1979. godine znatno je oštetio samostansku zgradu pa se Muzej zatvara, a zbirke pohranjuju u tvrđavu Sv. Ivana. Nedugo potom Muzej ostaje i bez stručnog osoblja.

Početkom 2009. godine ponovno je osnovan Prirodoslovni muzej Dubrovnik te je svečano otvoren u Androvićevoj palači u ožujku iste godine.